Ieškoti

Mokslas prie kavos puodelio

Naujos kartos „superantidepresantas“ – ketaminas

Puolimas prasidėjo 1971 - ųjų metų sausio 17 - ąją dieną [1]. Laikinasis Delta grupuotės skyriaus vadas Maikas Trojaris (Mike Troyer) kartu su kitais būrio kariais šukavo pusiau atvirą lauką, norėdami pertraukti ginklų tiekimo grandinę, kuria naudojosi Vietkongo kovotojai komunistiniame Šiaurės Vietname. Tą dieną jų gyvybei išgelbėti buvo svarbus net paprasčiausias šešėlis. Susirangęs priedangoje už skruzdėlyno, Trojaris iš paunksmės bejėgiškai stebėjo vieną po kito pašautus savo bendražygius. Po išpuolio, berods trukusio visą amžinybę, vos keli gyvi ir begalė sunkiai sužalotų vyrų liko tįsoti apleistame mūšio lauke. Išsiropštęs iš po priedangos Trojaris tiksliai žinojo, ką daryti, ir nieko nelaukdamas į pagalbą iškvietė medikus.


Karinis sraigtasparnis užtruko apie penkiolika minučių, kol pasiekė Trojario buvimo vietą. Tokiose situacijose dauguma karių žūva staigiai nukraujuodami, o likusius laiminguosius reikia nedelsiant operuoti. Laiko vykti į ligoninę nėra. Taip, tai reiškia, kad operacijas reikia atlikti nestabiliame, vietnamiečių kulkas atremiančiame sraigtasparnyje. Tuo metu Trojariui beliko tik stebėti, kaip paramedikai ruošia savo chirurginę įrangą ir iš krepšių traukia savo vertingiausią pagalbininką – ketaminą.


Amerikos Maisto ir vaistų administracija (The Food and Drug Administration, FDA) ketamino naudojimą patvirtino dar 1970 - aisiais metais. Dėl savo neįprasto poveikio šis vaistas yra vadinamas „disociatyviu anestetiku“ (angl. “disassociative anesthetic”). Ketamino veikimo metu pacientai, neprarasdami sąmonės, nereaguoja į jutiminius stimulus; nepakinta ir jų kvėpavimo ritmas bei kvėpavimo takų refleksai. Šis bendrasis anestetikas yra ypač saugus [2] ir puikiai tinka sudėtingose sąlygose atliekamoms operacijoms.


Vietnamo karo metu JAV kariuomenė ketaminą pradėjo naudoti iškart po šio vaisto patvirtinimo 1970 - aisiais. Šis disociatyvus anestetikas leido karo medikams atlikti operacijas sraigtasparniuose, apsieinant be kvėpavimą palaikančios įrangos. Ketamino slopinami jutimai iš atminties ištrina fiziškai ir psichologiškai traumuojančius gyvybiškai būtinos operacijos momentus, kurie dar ilgai persekiotų suluošintus karius. Ketaminas nenuginčijamai pasitarnavo gelbstint ir Maiko Trojario bendražygių gyvybes.

Ketaminas yra gana gerai visuomenei žinomas vaistas. Kai kurie jį žino kaip anestetiką arkliams (kas, deja, nėra visiška tiesa [3]), kitiems jis asocijuojasi su naktinių klubų gyvenimu. Kartais jis maskuojamas tokiais slapyvardžiais, kaip „ypatingasis K“ („special K“), „raganosio smūgis“ („Rhino smasher“), „vonkas“ („Wonk“[4]) ar tiesiog „ketamino sapnai“ („ketamine dreams“ [5]). Nesvarbu, kaip šį preparatą bepavadintum, jo svarba visuomenei nenuginčijama. Įdomu tai, kad naujausi tyrimų rezultatai rodo, jog ketaminas gali būti naudojamas dar vienu tikslu – gydyti depresiją. Apie tai ir noriu pakalbėti šios savaitės straipsnyje.


2019 - aisiais metais Amerikos Maisto ir vaistų administracija patvirtino naują medikamentinį nosies purškalą pavadinimu Spravato (moksliškai vadinamu esketaminu [6]), taikomą kovoti su gydymui nepasiduodančia depresija. Šis svarbus pripažinimas – tai dviejų dešimtmečių trukmės klinikinių tyrimų, nagrinėjančių greito veikimo antidepresantų veiksmingumą, rezultatas [7]. Ketaminas yra laikomas itin perspektyviu antidepresantu dėl dviejų pagrindinių priežasčių [8].


Pirmiausia, dažniausiai naudojami antidepresantai, žinomi kaip selektyvieji serotonino reabsorbcijos inhibitoriai (SSRI), nėra visada veiksmingi. Vienas iš tokių pavyzdžių yra fluoksetinas, dar geriau žinomas savo komerciniu vardu Prozac. Jeigu pastebima, kad vienas SSRI neduoda jokių rezultatų, tenka rinktis kitą SSRI vaistų grupei priklausantį medikamentą. Beveik 70 proc. pacientų pasiekia depresijos remisiją, išbandę įvairias vaistų kombinacijas. Likusiesiems 30 proc. diagnozuojama gydymui nepasiduodanti depresija. Šiems pacientams ketaminas tampa paskutiniu veiksmingu vaistu.


Antroji ketamino vertingumo priežastis yra jo greitas poveikis, palyginus su SSRI medikamentais. Dažnai gali praeiti savaitės ar net mėnesiai, kol pacientams pasireiškia teigiamas SSRI poveikis. O štai pakanka tik vienos terapinės ketamino dozės, kad trumpiau nei savaitę trunkančio gydymo metu vos po keletos valandų išvystume šio vaisto veiksmingumą. Beje, kodėl yra toks svarbus antidepresantų veiksmingumo greitis? Atsakymas paprastas: kuo ilgiau pacientui užtrunka patirti vaisto efektyvumą, tuo didesnė tikimybė, jog gydymą jis nutrauks dar prieš pajusdamas teigiamą vaisto poveikį.


Tad kaip gi veikia ketaminas? Kaip neuromokslai paaiškina šio „nuostabiojo antidepresanto“ veiksmingumą? Visų pirma, noriu paaiškinti ketamino veikimo principą. Ketaminas veikia smegenų sritį, vadinamą šonine habenula (angl. “lateral habenula). Tai žirnio dydžio ląstelių kompleksas, esantis šalia limbinės sistemos, kuri yra svarbi formuojant motyvaciją (šią sistemą apžvelgiau anksčiau savo straipsnyje apie priklausomybę nuo narkotikų [9]). Šoninė habenula suaktyvėja patiriant neigiamas emocijas ir sustabdo atlygio schemos veikimą. Patiriamos neigiamos emocijos gali būti prilyginamos gyvūno elgsenai, nesulaukus tikėtino rezultato po sąlygojimo (pavyzdžiui, tikintis apelsinų sulčių po to, kai gyvūnas paseka akimis taškelį ekrane [10], bet atlygio nesulaukia). Gyvūnas nusivilia. Būtent tokiais atvejais ląstelės šoninėje habenuloje yra aktyvuojamos.


Iliustracija 1. Šoninė habenula

Tyrimai su depresinius simptomus turinčiomis pelėmis rodo padidėjusį aktyvumą šoninės habenulos srityje – čia neuronai perduoda signalus greičiau nei sveikose pelėse. Įsivaizduokime štai taip: sergant depresija šoninė habenula nuolatos „mąsto“, kad gyvūnas nusivylęs, nes negavo taip lauktų apelsinų sulčių. Ketaminas šiuo atveju „nuramina“ perdėtai aktyvią neuronų veiklą, sugrąžina normalų ritmą ir numalšina depresijos simptomus.


Ir aš vėl girdžiu jus klausiant: „Bet, Matai, kaip mes galime žinoti, kad pelė patiria depresijos simptomus?“ O gi štai kaip – pelių depresijos lygis gali būti pamatuojamas dviem būdais: priverstinio plaukimo testu (angl. forced swim test) ir cukrozės pasirinkimo testu (angl. sucrose preference test). Pirmasis tyrimas patikrina elgsenos beviltiškumo (angl. behavioral despair) lygį: depresijos simptomus patirianti pelė yra linkusi greičiau pasiduoti ir nustoti plaukti nei sveika pelė. Cukrozės pasirinkimo testas išryškina kitą depresijos simptomą – negalėjimą pajausti malonumo, dar vadinamo anhedonija (angl. anhedonia). Sveika pelė ypač mėgsta cukroze paskanintą vandenį, o depresyvioms pelėms nerūpi, ar vanduo saldus ar ne. Pelytei tiesiog neberūpi... Mokslininkai įrodė, kad ketamino injekcijos nuslopina ir beviltiškumą, matuojamą priverstinio plaukimo testu, ir anhedoniją, įvertinamą cukrozės pasirinkimo testu. Šie elgsenos pokyčiai sutampa ir su „normalios” neuronų veiklos atstatymu šoninėje habenuloje. Manoma, kad dėl ketamino poveikio šio vaisto efektą patiriančios pelės nepasiduoda plaukusios ir pasirenka cukroze prisotintą, o ne paprastą vandenį.


Iliustracija 2. Priverstinio plaukimo (kairėje) ir cukrozės pasirinkimo (dešinėje) testai


Taigi, dabar mes suprantame, kaip ketaminas veikia. Bet kodėl gi jis yra žymiai efektyvesnis nei kiti antidepresantai, tokie kaip selektyvieji serotonino reabsorbcijos inhibitoriai (SSRI) (pvz. Prozakas)? SSRI bando veikti neuromediatorių, vadinamą serotoninu. Kaip žinome, kuo daugiau serotonino turi žmogus, tuo „laimingesnis” ir guvesnis jis turėtų būti. Bėda ta, kad šių antidepresantų veikimo principas yra netiesioginis. Serotonino koncentracijų pokyčiai smegenyse pajuntami tik po ilgesnio laiko. Ketaminas šiuo atveju yra žymiai greičiau veikiantis antidepresantas. Vietoj to, kad bandytų netiesiogiai pakeisti monoaminų koncentraciją, kaip veikia SSRI, ketaminas tiesiogiai malšina šoninės habenulos neuronus, siunčiančius inhibuojančius (stabdančius) impulsus į kitas smegenų dalis, kurios išskiria neuromediatorius. Verta paminėti, kad šoninės habenulos neuromediatoriai inervuoja tam tikras smegenų sritis (tokias, kaip angl. vadinamas “ventral tegmental area”, “raphe daphne” ir kitas), turinčias gausybę dopaminą ir serotoniną išskiriančių neuronų. Šią situaciją aš galiu paaiškinti pateikdamas atitinkamą analogiją. Šoninė habenula yra tarsi mašinos stabdžiai, neleidžiantys mašinai važiuoti greičiau. Ketaminas pašalina tuos stabdžius ir leidžia mašinai važiuoti greičiau ir smagiau. Kuo greičiau važiuoja, tuo mažiau depresijos simptomų patiria žmogus (suprantama – tik šioje analogijoje). Dėl šio tiesioginio poveikio ketaminas veikia greičiau.


Žinoma, kaip visada neurofarmakologijoje ne viskas auksas, kas auksu žiba. Esketaminas, žinomas kaip legali ketamino versija JAV, neapsieina be šalutinių poveikių, tokių kaip šlapimo pūslės sutrikimai, galvos svaigimas, atsiribojimas arba disociacija, pykinimas, galvos skausmas. Vis dėl to, tyrimai rodo, kad ketamino gydymą nutraukusių pacientų skaičius itin mažas, ir patvirtina, jog vaisto veiksmingumas nusveria šalutinių poveikių padaromą žalą [11]. Taigi, greitas ketamino antidepresinis poveikis ir perspektyvūs klinikiniai rezultatai tampa vieninteliu vilties šaltiniu nuo iki šiol nepagydomos depresijos kenčiantiems pacientams. Jiems ketaminas gali būti stebuklinguoju vaistu.


Straipsnį INA vardu parengė Matas Vitkauskas, iš anglų kalbos vertė Indrė Joneikytė


Šaltiniai:


[1] https://www.pbs.org/wgbh/americanexperience/features/two-days-in-october-enlisted-men-vietnam/

[2] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5126726/

[3] https://www.drugfoundation.org.nz/matters-of-substance/february-2009/ketamine-not-just-for-horses/

[4] https://www.youtube.com/watch?v=XfmPu8l24wY&t=22s&ab_channel=VICE

[5] https://www.youtube.com/watch?v=DRfidJNts6U&ab_channel=Partiboi69

[6] https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-new-nasal-spray-medication-treatment-resistant-depression-available-only-certified

[7] https://sitn.hms.harvard.edu/flash/2019/fda-approves-first-ketamine-based-antidepressant/

[8] https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0006322399002309

[9] https://www.integrativeneuroscience.org/post/morning-coffee-science-7?lang=en

[10] https://www.nature.com/articles/nature05860

[11] https://www.globenewswire.com/news-release/2019/05/08/1819624/0/en/Crossing-the-Goal-Line-Bringing-Ketamine-Treatments-to-the-Clinic-A-Free-Webinar-from-the-Brain-Behavior-Research-Foundation.html



Iliustracijų šaltiniai:


Viršelis https://www.axios.com/diving-ketamine-wonder-antidepression-drug-d35421cf-543d-4f00-b8bb-4edb045f1936.html

Iliustracija 1 https://www.youtube.com/watch?v=ckeq-dGmpmk&t=90s&ab_channel=WorldEconomicForum

Iliustracija 2 https://www.youtube.com/watch?v=ckeq-dGmpmk&t=90s&ab_channel=WorldEconomicForum