Ieškoti

Mokslas prie kavos puodelio

Monoaminų hipotezė ir pirmieji antidepresantai

1940-ieji metai. Psichiatrijoje vyrauja supratimas, kad depresija yra kompleksinė liga. Efektyvių metodų kovoti prieš depresiją nėra tiek daug. Labiau pasiturintys pacientai gali sau leisti psichoanalitinę kalbos terapiją ar bandyti savo laimę gyvendami sanatorijose, kuriose mokoma keisti gyvensenos įpročius, tokius kaip sveika mityba, atsipalaidavimas, sportas. Deja, didžioji dauguma sunkia depresija sergančiųjų šiuo metu gyvena psichiatrinėse ligoninėse, kur jiems neretai yra taikomos elektrošoko terapijos.


Keturiasdešimtaisiais mokslininkai jau ganėtinai gerai suprato, kad depresija turi neurobiologinį pagrindą, t.y., kad depresija kyla dėl anomalijų smegenyse. Nepaisant to, tyrėjai dėl techninių sprendimų stokos tuo metu negalėjo pasižiūrėti į depresiją sergančiųjų pacientų smegenis ir suprasti, kokios būtent yra tos anomalijos. Lemtingas metodologinis proveržis įvyko atsitiktinio atradimo, susijusio su nauju vaistu nuo tuberkuliozės, dėka.


18-ame, 19-ame, ir 20-ojo amžiaus pradžioje tuberkuliozė buvo viena iš pavojingiausių užkrečiamųjų ligų. Epidemiologai šią ligą vadindavo “baltuoju maru”, kuris vien Jungtinėse Amerikos Valstijose (JAV) nusinešdavo po 350 gyvybių iš kiekvieno 100 000 JAV piliečių. Ši sunki bakterinė liga pasireiškia chroniniu kosėjimu kraujingomis gleivėmis, karščiavimu, naktiniu prakaitavimu ir svorio praradimu. 1944-aisiais mokslininkai atrado, kad šią ligą sukelia bakterija pavadinimu Tubercle bacillus. Tai nustatę, mokslininkai tuberkuliozei gydyti išbandė antibiotiką streptomiciną. Gydymas antibiotikais davė pasakiškus rezultatus - ligoniai, kuriuos gydytojai laikė nepagydomais, stebuklingai pakildavo iš lovų. Deja, bet šis gydymo būdas nebuvo naudingas ilgalaikėje perspektyvoje. Tubercle bacillus greitai įgydavo atsparumą antibiotikams ir po kelių mėnesių vėl kamuodavo pacientus tuberkoliozės simptomais.


Nauji prieštuberkulioziniai vaistai buvo reikalingi, norint kovoti prieš tuberkuliozės epidemiją. Amerikos chemijos konglomeratas Hoffman-LaRoche Ltd USA sukūrė naują prieštuberkuliozinį junginį, pavadinimu Izonikotinoilo hidrazinas (izoniazidas) (angl. “isonicotinyl hydrazide (isoniazid)”). Šis vaistas buvo ypač efektyvus kovoje prieš tuberkuliozę, ir jau po metų tuberkuliozės užsikrėtimų mastai smarkiai sumažėjo. Kita grupė chemikų toliau siekė gerinti cheminę izoniazido formuluotę dar labiau efektyvindami jo gydomąjį nuo tuberkuliozės poveikį. 1953-aisias Foksas ir Gibas (Fox and Gibas) susintetino iproniazidą (angl. “iproniazid”), kuris yra izoniazido monoalkilo darinys (žr. 1 iliustraciją).


Būtent šis vaistas tapo tuo lemtinguoju atsitiktiniu proveržiu. Klinikiniai tyrimai, tyrę iproniazido prieštuberkuliozinį efektą, atskleidė ganėtinai stiprių “šalutinių poveikių”: pacientai gavę iprioniazido, pasinerdavo į euforiją, jiems atsirasdavo energijos, jų apetitas pagerėdavo, pasitaisydavo net ir miego kokybė. Kitaip sakant, mokslininkai, neieškodami antidepresanto, atrado jį kaip “šalutinį poveikį”, ieškodami geresnių prieštuberkuliozinių vaistų. Lūmer, Saundersas ir Klainas (Loomer, Saunders, Kline) atliko klinikinius tyrimus su iproniazidu (1958), kuriuose jie įrodė, kad iproniazidas sumažina depresijos simptomus 70% atvejų. Tai buvo fantastiška ir ilgai laukta naujiena psichiatrijos bendruomenei, nes tuo metu dažniausias gydymo metodas buvo elektrošoko terapija, kuri nebuvo tokia efektyvi ir turėdavo labai stiprių šalutinių poveikių. Įdomu tai, kad iproniazidas buvo parduodamas tik kaip prieštuberkuliozinis vaistas, tad psichiatrai savo pacientams turėdavo išrašyti antidepresantų “iš po stalo”.


Iliustracija 1: Izoniazidas ir iproniazidas


Mokslininkai greitai suprato iproniazido antidepresantinį veikimo mechanizmą - šis vaistas blokuodavo fermentą, pavadintą monoamino oksidaze (MAO) (angl. “monoamine oxidase”). Norint suprasti iproniazido veikimo principą, reikia suprasti tris svarbius terminus: “blokavimas” (angl. “inhibition”), “fermentai” ir “monoaminai”.


Monoaminai yra molekulių, turinčių panašią cheminę struktūrą ir biologinę funkciją, klasė - šios molekulės yra neuronų naudojamos, norint “komunikuoti” vienam su kitu. Neuromokslininkai šias molekules vadina neuromediatoriais. Visos gerai visiems žinomos molekulės, tokios kaip serotoninas, dopaminas ar norepinefrinas, priklauso šiai molekulių grupei. Monoaminų koncentracijų pokyčiai smegenyse gali turėti stiprių pasekmių pacientams. Pavyzdžiui, serotonino sindromas (angl. “Serotonin syndrome”) yra sukelta per didelės seratonino koncentracijos liga, pasireiškianti nervingumu, nerimu ir kartais net priepuoliais. Taigi, žmogiškosios smegenys ne visada pakelia didelę monoaminų koncentraciją smegenyse. Dėl šios priežasties smegenys turi būdą, kaip skaidyti šiuos monoaminus. Čia į pagalbą ateina fermentai. Fermentai yra apibrėžiami kaip baltymai, gebantys greitinti chemines reakcijas. Fermentai yra ypač reikalingi mūsų organizmams, nes be jų kai kurios reakcijos tiesiog užtruktų per ilgai. Monoaminų skaidymui yra ypač reikalingi fermentai, vadinami monoaminų oksidazėmis. Monoaminų oksidazės padeda skaidyti monoaminų “perteklių” smegenyse ir taip atstato smegenų “pradinę” būseną.


Yra atvejų, kai yra geriau sustabdyti monoaminų skaidymą. Naujai atrastas antidepresantas iproniazidas blokuoja fermentą, skatinantį monoaminų skaidymą, ir leidžia monoaminų koncentracijai pakilti. Žmonių depresijos simptomai taip pat dingsta. Taigi atrodo, kad žema monoaminų koncentracija gali būti depresijos priežastimi. Tai yra svarbi šio straipsnio mintis. Mes ką tik priartėjome prie bene dažniausiai pateikiamo depresijos paaiškinimo - monoaminų hipotezės. Ši teorija teigia, kad depresija yra anomalios monoaminų koncentracijos pasekmė. Nesunku susieti, kodėl pirmasis supratimas apie antidepresantus, monoaminų oksidazės blokuotojus, rėmėsi šia hipoteze - juk blokuodami monoaminus skaidančius fermentus ir padidinę jų koncentraciją, mes atsikratome depresijos.


Pirmieji antidepresantai toli gražu neapsiėjo be šalutinių poveikių. Monoaminų oksidazės yra išsibarščiusios po visą žmogaus organizmą. Šių fermentų blokavimas visame kūne gali iššaukti labai skirtingus šalutinius efektus. Dažnai pasireiškia tokie psichofarmakologiniai šalutiniai efektai, kaip galvos skausmas, nuovargis ar miego sutrikimai, galimas drebulys ar net viso kūno traukuliai. Įdomus šalutinis poveikis, pritraukęs mano dėmesį, buvo vadinamas “sūrio reakcija”. Kai vėlyvaisiais 50-aisiais buvo išleisti pirmieji antidepresantai, epidemiologai užfiksavo įdomią koreliaciją: žmonėms, vartojantiems MAO blokuotojus, padažnėdavo širdies ritmas, pasireikšdavo hipertenzija ir stipresnis prakaitavimas. Labiau pasigilinę į šį fenomeną, mokslininkai atrado, kad antidepresantus vartojantys asmenys turėjo aukštas tiramino (angl. “tyramine”), kuris yra paprastai gaunamas iš sūrio ar kitų pieno produktų, koncentracijas. Fermentas, kurį blokuodavo pirmos kartos antidepresantai, taip pat buvo reikalingas tiramino skaidymui, todėl žmonės, vartoję MAO blokuotojus, turėjo daug neišskaidyto tiramino ir aukštą širdies ritmą. Pirmieji antidepresantai tikrai nebuvo sidabrinės kulkos, galėjusios išspręsti visas mūsų psichiatrijos problemas.


Vėlesnės kartos antidepresantai buvo greitai pakeisti tricikliniais antidepresantais (angl. “tricyclics”) ir selektyviais serotonino reabsorbcijos inhibitoriais (angl. “Selective serotonin reuptake inhibitors”). Įdomu yra tai, kad net ir 21-ame amžiuje MAO blokuotojai išgyvena atgimimą psichiatrijoje. Neuromokslininkai atrado tai, jog egzistuoja daugybė monoaminų oksidazės potipių, atliekančių skirtingas specializuotas funkcijas. Pavyzdžiui, MAO-A potipis yra daugiausiai randamas kepenyse, gyvybinių plaučių kraujagyslių endotelyje ir virškinimo trakte, o MAO-B potipis yra daugiausiai randamas trombocituose. Skirtingi monoaminų oksidazių potipiai leidžia optimistiškai manyti, kad specifiniai monoaminų oksidazių potipių blokuotojai galėtų būti naudojami labiau specifiniais atvejais, sukeliant mažesnius šalutinius efektus (juk vietoj to, kad visi fermento potipiai būtų blokuojami, mes atsargiau atsirinktume potipius, kuriuos siekiame paveikti).


Pabaigdamas šios savaitės straipsnį, norėčiau skaitytojų dėmesį atkreiptį į įdomų fenomeną. Pastaraisias metais psichiatrijos srityje vyksta gausybė metodologinių “renesansų” - tokių, kaip atgimstanti elektrošoko terapija, MAO blokuotojai ar psichodelinė terapija. Manau, kad tai pasako kai ką bendro apie psichiatriją kaip medicinos sritį. Psichiatrai per dažnai įnirtingai pradeda taikyti naujus psichiatrinius metodos, pilnai nesuprasdami, kodėl šios metodologijos yra naudingos pacientams. Todėl pacientams iki šiol tekdavo kentėti dėl šalutinių gydymo efektų, o psichiatrinės metodologijos būdavo nukišamos į psichiatrinės literatūros užkampius. Aš asmeniškai manau, kad tai įrodo tamprios kooperacijos tarp neuromokslininkų ir psichiatrų poreikį. Tik visiškai supratę neurobiologiją, kuria yra paremti psichiatriniai metodai, mes galime geriausiai gydyti pacientus.


Straipsnį INA vardu parengė Matas Vitkauskas



Šaltiniai:

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/13542681/

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4428540/

https://en.wikipedia.org/wiki/History_of_tuberculosis#/media/File:Tuberculosis_in_the_USA_1861-2014.png

https://en.wikipedia.org/wiki/Tuberculosis

https://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/serotonin-syndrome/symptoms-causes/syc-20354758


Iliustracijos šaltinis:

https://link-springer-com.libproxy1.nus.edu.sg/article/10.1007/BF02041242